从验证到持续监测：药品GMP洁净区（ABCD级）管理规范

一、洁净度级别划分标准

药品作为生物医药行业的重要领域之一，其开展无菌生产作业所需的洁净区按照标准要求划分为4个级别，分别为A级、B级、C级和D级。

A级洁净区，其属于高风险操作区，包括灌装区、胶塞桶放置区、与无菌制剂直接相接触的敞口包装容器的摆放区域和无菌条件下装配或连接作业的操作区域，该类区域应当用单向流操作台（罩）以达到维持该区的环境状态的目的。单向流系统在其工作区域需要给予均匀送风，风速建议控制在0.36～0.54m/s范围内；对单向流的运行状态应开展验证活动，并能提供记录文件（含测试数据）；在相对密闭的隔离操作器或手套箱体内，可设置并使用较

低的风速。

B级洁净区，其是指为开展无菌配制、灌装等高风险操作的A级洁净区所处的周围背景相关区域。

C级和D级洁净区，其是指在药品无菌生产过程中重要程度相对较低的操作步骤所需的洁净区。

二、洁净度级别的验证

医药厂房洁净区级别的验证应符合以下基本原则：

（1）洁净区级别的认证应包括“静态”与“动态”两类标准。

（2）验证前需开展预测试工作，一般包括空气流量或流速测试、围护结构泄露测试、过滤器泄露测试、空气压力测试等。

（3）采样点数目的设定为该洁净区或洁净室的面积的平方根（四舍五入取整数）。

（4）各采样点的采样量依据每个采样点小到采样量=20/Cn·m×100（注：Cn·m为相关等级规定的最大被考虑粒径之等级限值）。此外，还需满足每个采样点小到采样量为2L，采样时间大于等于1min。

（5）当该区域仅要求为一个采样点时，则该点应进行≥3次的采样。

（6）为有效验证A级洁净区的洁净等级，每个采样点的采样量不得少于1m³。

（7）在验证洁净度等级时，应使用具有较短采样管的便携式尘埃粒子计数器，以避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。

（8）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装作业过程中开展，以证明达到动态的洁净度等级，但培养基模拟灌装试验应要求在“差状况”下开展动态测试。

三、洁净等级的监测

开展洁净度等级的监测是为了持续证明该洁净度等级的房间或区域未由正常的状态发生偏离。洁净区等级的监测应符合以下操作原则：

（1）监测布点应结合洁净度等级和空气净化系统确认的结果及风险评估，综合确定取样点的位置并开展日常动态监控。

（2）日常监测的采样量可有别于开展洁净度等级测试和空气净化系统确认时的空气采样量。

（3）A级洁净区监测的频率及取样量，应可及时发现所有人为干预、偶发事件和任何系统的损坏。在开展药品的灌装或分装时，因产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现暂时性不符合标准的情形。

（4）B级洁净区可采用与A级洁净区类似的监测系统，可依据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度予以确定采样频率和采样量。

（5）在A级与B级洁净区，在连续或有规律地出现少量≥5.0μm的悬浮粒子时，应当开展深入调查。

（6）在生产操作工序全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（建议时间）自净后，洁净区的悬浮粒子应符合“静态”标准要求。

（7）必要时，应依据质量风险管理的原则对C级与D级洁净区进行动态监测。监控要求、警戒限度和纠偏限度取决于操作的性质，但自净时间应达到规定要求。

（8）应依据产品及其生产操作的性质共同制定温度、相对湿度等工作参数，以上参数不应对规定的环境洁净度产生不良影响。

（9）悬浮粒子的监测系统应兼顾采样管长度和弯管半径对测试结果造成的影响。

（10）选择嵌入式专用摄像头（要求在洁净区不存在卫生死角且易清洁）对洁净区开展远程、非现场监管的管理模式逐渐成为必然选择。

四、微生物指标的动态监测

应对洁净区内的微生物指标开展动态监测，以期评估无菌生产过程中的微生物状况。相应的监测方法有定量空气浮游菌采样法、沉降菌法和表面取样法（如棉签擦拭法、接触碟法）等。动态取样时应避免对洁净区造成不良影响，成品批记录的审核应包括环境监测的结果。

（1）单个沉降碟的暴露时间可≤4小时，同一位置可通过使用多个沉降碟进行连续监测并累积计数。

（2）连续监测的浮游菌采样点应靠近关键点或风险较大的地方（如1英尺内），但不应直接设于关键点的上方。

（3）对表面和操作人员的日常监测，应在关键操作完成后开展。除生产操作过程中的正常监测外，也可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物项目的监测。

五、总结

（1）洁净度等级的验证与监测的标准不同，采样点与采样量亦不同。

（2）监测点应基于风险评估结果确定。

（3）关键区域应开展连续监测（A/B级区）。

（4）辅助区域应开展常规监测（C/D级区）。

（5）微生物与悬浮颗粒均应开展动态监测。